故事以西汉宫廷为背景，以历经七朝的中国历史上最长寿的皇后王政君为主线，描述了封建社会西汉时期夺利的后宫生活。
主要是围绕的是西汉从汉宣帝开始到汉成帝刘骜驾崩后。这一段时期的后宫中的纷纷扰扰。西汉宫廷称为未央宫，未央宫的后宫称作永巷，《母仪天下》也就是永巷的各种“花”开“花”落的故事，“花”自然指的是永巷中的女人们，而王政君也就是其中最傲人的一朵。王政君从悲苦的身世到的后宫权争，一起来，让人唏嘘不已。宫廷乐师萧育，他玉树临风、英俊潇洒，深得宫女们爱慕，身处宫廷，却对淡然。
历史上对于王政君的评论众说纷纭，本剧与历史会稍有摩擦，但并非大相径庭。
本剧截取了西汉本始二年(公园前72年)、汉宣帝晚期，到绥和二年(前7年)、汉哀帝登基之间的历史，以五位家人子(汉宫低级宫女)成长史为切入点，着重刻画了王政君和傅瑶，在不同阶段所表现的性格成长过程和引发的较量，采用独特的女性视角，以正说历史的写实手法，在严格尊重历史的前提下，大胆挖掘和发挥想象力，刻画了一群在封建的皇权(男权)至上的社会形态下，有梦想、有追求的皇后、皇太后的形象，为在封建体制下的中国女性抒写了一首动人的挽歌。
政君心地善良、心思机敏。因祸得福的她，最先获得的垂青——成为太子妃，怀有身孕。傅瑶年幼即在辗转无依的中尝尽艰辛，炼就了争强好胜，为出人头地不惜一切手段的坚强意志，不甘人后的她，很快获得太子垂青，诞下子嗣。然，按照汉朝祖制，太子的第一个男嗣将被立为嫡太孙，傅才人看着尚在襁褓里的儿子，感叹他来得不是时候，她知道，从今往后，自己与政君之间，已经不仅仅只是争宠，还有夺嫡……
在宠爱和面前，爱情，亲情都是武器，丈夫和儿子都是工具。
黄龙元年十二月，宣帝在未央宫驾崩。葵已，太子即位，是为孝元帝。立太孙为太子，元帝一日同时封政君和傅瑶为婕妤。傅瑶明白王政君当初是母以子贵，只要把自己的儿子刘康推上太子之位，自己也就顺理成章地登上梦寐以求的皇后宝座。而元帝就成为这场争夺战最重要的砝码，于是她加紧对于元帝的媚惑，并且时时处处在元帝面前夸赞儿子刘康的聪慧机灵，并制造机会让元帝对刘骜产生嫌隙，使元帝内心的感情天平完全倾斜向自己这边。与此同时，傅昭仪以自己为代价和萧育打赌，让他去勾引皇后王政君，她要拔除这根。向来在风月场上所向无敌的萧育对这个赌约十分感兴趣，一场就此展开……然而，这场赌注终以萧育输掉了自己的悄然休止。最终，政君贵为皇后，元帝别出心裁地在婕妤之上专为傅瑶设昭仪的封号。
永巷如逆水行舟，不进则退。一步之遥，就是终生无法企及的距离。竟宁元年五月，汉元帝驾崩，刘骜有惊无险地登座，是为汉成帝。成帝登基后，西汉王朝拉开新的序幕。母以子贵，政君已经贵为皇太后，居长信宫。傅昭仪，了。她不惜只身在王政君居住的长信宫和成帝住的未央宫纵火，以此结束掉一切……明火扑灭，暗火更凶。远离长安的傅昭仪在回定陶的上收养了赵氏姐妹(即后来的赵飞燕和赵合德)，尽心培养成为棋子。而永巷，令政君忧心不已的成帝嫔妃频繁流产，也是她精心所为。
傅昭仪审时度势、伺机而动，利用儿子与成帝手足之情返回长安，而先前已被送入成帝身边的赵氏姐妹早已在永巷平分天下。
儿子刘康的死对傅昭仪是一个很大的打击，她对嗷嗷学语的孙儿许下诺言，将来一定要把他送上未央宫……仍旧从永巷。成帝后宫争宠以废许后，立飞燕，封合德告终。曹宫人怀孕引发了赵氏姐妹终于知道了自己不能怀孕的，也明白了自己的命运。姐妹二人合计了曹宫和婴儿。飞燕不甘命运，遍访名医，以良方妙药回春却不得成功。政君眼见自己的儿子已当壮年非但没有子嗣，反而如羔羊般被赵氏姐妹完全控制，想方设法物色美人送到儿子身边，并获得了成帝的临幸。
成帝与许美人一席交欢，蓝田种玉。十月怀胎，一朝分娩。不料，成帝已经被合德的美貌，眼看要亲手将自己婴儿时，政君赶到……
眼看已近之年的成帝，仍然膝下无儿女，傅昭仪意识到关键时刻已经来临。为了让孙儿获得支持，她开始不惜倾其所有，凡是朝中能向成帝说得上话的大臣和宦官，她都投其所好、大肆。面对曾经一度关系尴尬的赵氏姐妹，她更是柔言细语她们既然自身生育无望，与其帝位旁落，不如早做打算，多多抬举，为将来铺。因为看得见的共同利益，赵氏姐妹与傅昭仪又开始相互利用和相互倚仗的关系。
君获知成帝已经下旨宣和冯媛的儿子刘兴两位亲王从封国回长安时，她暗下委托萧大人出宫把许美人所生、差点丧命在成帝和合德手下的孩子，也就是成帝唯一的血脉接回宫。然而，这位身体羸弱多病的少年竟然在半途得了一场怪病，不治而亡……政君筹谋一生，所为不过是顺顺利利的把孙儿送上皇位，不想到头来还是一场空。
成帝最终死在合德的床上，傅昭仪几度筹谋，终将孙儿送上地位，自己却不得不再度挥别长安……
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