疟疾是危害人类最大的疾病之一,人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物,一是法国科学家19世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁,二是我国科学家20世纪70年代从青蒿中提取的青蒿素。2001年,世界卫生组织(世卫组织)向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。
其实,从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到青蒿素的发现……中国科学家曾经在艰苦的岁月中作出过世界级水平的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“”时期,中国科学院上海有机化学研究所的周维善院士主持并参与了青蒿素结构测定和人工全合成。
最近,在上海的家中,85岁的周维善接受了《科学时报》专访。
中国科学院院士周维善等讲述一段尘封往事:
青蒿素结构的测定与全合成经过
不同种类的青蒿
2008年3月,在接受美国《科学》采访时,中国卫生部部长陈竺院士将“平等对待西医和传统中医”作为中国卫生保健政策的三大支柱之一。今年8月,陈竺在视察中国中医科学院时表示:促进中医发展已成为国家战略选择。
其实,从20世纪初开始,中国的科学家们已经用现代科学的方法研究中草药的化学成分结构及反应机理。其中一个最著名的例子就是抗疟疾青蒿素药物的研制,这是我国唯一被世界承认的原创新药。2001年,世界卫生组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法。
周维善说:“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程,有众多研究人员的参与,不是任何一个单位或个人可以包打天下的,别人做了许多工作,我只是做了其中一部分化学基础研究。”
与人类历史一样漫长的疾病
作为一种古老的疾病,人类对疟疾的记载已经有4000多年历史。
公元前2700年,中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状:发热、寒颤、出汗退热等。公元前4世纪,疟疾广为希腊人所知,因为这种疾病造成了城邦人口的大量减少,古希腊名医希波克拉底记录了这种疾病的主要症状,之后,文献中出现了众多的疟疾记录和农村人口减少的情况;到公元3~4世纪,印度古代医学经典《苏斯鲁塔集》认为,疟疾的发热病症与某种昆虫的叮咬有关。
疟疾的非常广泛,中国古代称之为“瘴气”,意大利语中疟疾“mal’aria”的意思是“坏空气”(bad air),表明中对这种疾病有大体相同的认识。人类对付疟疾的药物分别源于两种植物青蒿和金鸡纳树。
青蒿在中国民间又称作臭蒿和苦蒿,属菊科一年生草本植物。中国《诗经》中的“呦呦鹿鸣,食野之蒿”中所指之物即为青蒿。早在公元前2世纪,中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载;公元前340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中,首次描述了青蒿的退热功能;李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。
金鸡纳树的来源则可追溯到17世纪。传说中,大约在1639年,西班牙驻秘鲁总督的夫人钱昶(Chinchn)伯爵患上一种发热病,秘鲁的印第安人送来一种由常绿树树皮磨成的粉末,她服用后奇迹般地康复了,伯爵夫人便将这种树皮引入欧洲;18世纪,为纪念伯爵夫人,博物学家林奈以她的名字正式命名这种树,即金鸡纳树。
疟疾对世界的危害实在太大,各地的科学家们开始致力于解开植物治疟的秘密。1820年,法国化学家皮埃尔-约瑟夫佩尔蒂埃和约瑟夫-布莱梅卡旺图合作,从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁,但当时还不知道这种物质的化学结构。1907年,化学家P拉比推导出奎宁的化学结构式;1945年,美国化学家罗伯特伍德沃德和其学生威廉姆冯多恩合作,首次人工合成了奎宁,虽然他们的合成方法因昂贵而无法实现工业化,但这是有机化合合成历史上一个里程碑式的进步。
战争促进了抗疟疾药物的研制。
20世纪初,绝大多数奎宁来源于印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中,的奎宁供应被切断,从而开始研制奎宁的替代物或简化化合物。1934年,拜耳制药公司的汉斯安德柴克博士研制出一个结构简化但药效依然很好的奎宁替代物氯喹。之后,氯喹药物成为抗击疟疾的特效药。
第二次世界大战期间,印度尼西亚的植物被日本人控制,加之得不到生产的氯喹,在北非和南太平洋岛屿上作战的美国兵力受到疟疾的沉重打击,美国极为紧张。这时,他们从被俘获的印尼士兵身上搜到白色药片,美国科学家因此合成出氯喹。二战结束前,美国生产了几吨重的氯喹药物。
人类与疟疾的战斗,20世纪,4位科学家因与疟疾相关的研究而获得了诺贝尔化学以及生理学或医学。
但是,在人类进步的同时,这种疾病也在演化。
黄鸣龙和周维善
在科学家努力与疟疾之时,一批年轻的中国学子也负笈欧美。他们努力学习现代科技和研究方法,回国后推动并为中国医学事业的现代化奠基,且为世界医学事业作出卓越贡献,其中一位就是黄鸣龙博士,他的生前身后竟奇迹般与抗疟研究联系在一起。
黄鸣龙1898年出生于江苏省扬州市,早年赴和留学,1924年获大学博士学位,回国后曾任浙江省立医药专科学校教授等职。他认为祖国的中医药是丰富的遗产,希望能用现代科学发掘这座宝库,于是,他在1934年再度赴,先在用了一年时间做有机合成和分析的实验,学习新技术;1935年入维次堡大学化学研究所,师从著名生物碱化学专家Bruchausen教授,研究中药延胡索和细辛的有效成分;后到先灵药厂研究甾体化学合成,又在英国密得塞斯医学院研究女性激素。1940年回国后,他研究了驱蛔虫药山道年的立体化学研究,推断出山道年的构型。
1945年,应美国哈佛大学甾体化学家费希尔的邀请,黄鸣龙到哈佛大学做研究,时值二战后期,费希尔还在做战时服务工作,研究与合成抗疟药相关的萘醌。黄鸣龙在利用“开西纳武尔夫还原法”做萘醌中间体的还原实验时,出现了意外,但他没有弃之不顾,而是继续做下去,结果出乎意外地好。他仔细分析原因,对这种还原法进行了创造性,新方法被命名为“黄鸣龙还原法”,这是以我国科学家名字命名的重要有机化学反应的首例,被写进了有机化学教科书中。
1952年10月,黄鸣龙带着妻女和自己常用的设备,绕道欧洲回国,他说:“我回来即使条件差一些,工作不能很快开展,就是手把手带几个徒弟也好。”
周维善就是黄鸣龙“手把手”带出来的第一个助手和学生。周维善1949年在国立上海医学院药学系毕业并留校,并成为药学系副主任、有机化学家袁开基教授的助教。3年后,黄鸣龙回国,在军事医学科学院工作,周维善被调任做他的助手。1956年,黄鸣龙带着周维善等,转到上海有机化学研究所。
周维善说:“黄先生很有报国心,他认为自己回来是做研究的,要做对国家和人民有好处的研究。当时,他认为中国应该发展甾体化学,但我们都不懂,他就自己编教材给我们讲课、带我们做实验。他平时上班都在实验室,而不是把人叫到办公室来汇报。”
在20世纪50年代和60年代,周维善直接参与了黄鸣龙的研究工作,如山道年的结构和合成、口服避孕药的研制等。1960年,黄鸣龙推荐他到捷克科学院有机和生化研究所做访问学者。
黄鸣龙学生:一方面,科学院应该做基础性的科研工作;但另一方面,对于国家和人民急需的建设项目,我们应该根据自己所长,协助有关部门共同解决。这是我们应尽的责任。
周维善不负导师重望。